??
導讀：生物制藥行業是新藥開發的主體。這一市場一直以兩位數成長，預計在未來十年內還將進一步增長。這種不可逆的發展趨勢與導致藥物療效增強和副作用減小的人類DNA的破解相關。
許多新開發出的生物藥物候選品種都具有在醫療保健市場獲得成功的潛力。然而，將某個候選品種發展成為有效治療手段所需的投資日益增長，其中蘊含著多方面的風險，這也導致過去十年里新藥申請數量的下降。同時，對于增強療效和降低副作用的希望值的大幅度提高，也對生物制藥行業形成了更大的壓力。
生物制藥當中的蛋白質和肽生產主要面臨再現性、易于擴大規模，以及工藝穩健性等方面的挑戰。除了安全、高效，還必須以正確方式給患者用藥，以實現其療效。將蛋白質以注射用藥方式（注射用意味著不經過人類或動物體內的腸道）給藥是一項復雜的挑戰，包括對穩定性、生物利用度和藥理機制的研究，這些都是可能導致失敗的根源。
由于與食品類似，如果采用口服方式，基于肽和蛋白質的生物藥物將在消化系統中被溶解而不會產生療效。因此，通常必須采用注射或輸液方式。其困難之處在于必須達到所需的溶解度，以及有限的藥物保質期。因此，注射用生物藥物所用的包裝元素將會在給藥概念研發階段發揮重要作用，它們可以顯著影響各種藥物配方的穩定性。
簡而言之，生物藥物所具有的特有屬性，意味著它們需要更復雜的密封容器系統，而玻璃作為常規的制瓶材料，有時會達到其能力極限。聚乙烯、聚丙烯等塑料聚合物是玻璃的良好替代材料，可以在很多應用領域作為初級包裝材料，如固體和眼科制劑以及輸液制劑。然而，由于在消毒后缺乏透明度，并且氣體阻隔性能不足，這些聚合物并非理想的注射制劑包裝材料。
聚烯烴的使用
有兩種聚烯烴類塑料聚合物的應用實例，可用于初級包裝材料，長期儲存液體藥物產品。一種是環烯烴共聚物（COC），另一種是環烯烴聚合物（COP）。其性能優于聚乙烯或聚丙烯，透明度高（圖1），可析出有機成分低（塑料的典型特性），無金屬離子析出。問題是，這些塑料化合物為什么沒有被注射用藥物和生物藥物初級包裝部門采用呢？
未被廣泛采用的原因，既是由于對受嚴格監管的制藥行業環境經驗有限，也是由于漫長的藥物開發周期。另一個原因是成本壓力，因為COC和COP這類高品質聚合物要比玻璃昂貴得多。最后，塑料瓶的操作不同于標準玻璃瓶灌裝線，它們不適用于除熱源箱的操作方式。相比之下，日本醫藥市場已經使用COP材質注射用塑膠瓶和注射器很多年了。
生物制藥的復雜性和敏感性已經引發了變化，并使高端塑料聚合物成為一項有吸引力的注射用容器初級包裝解決方案。
穩定性和吸附性
影響生物藥物在最終容器中儲存期間穩定性的分解機制有很多種。已經進行了多項調查，以確定蛋白質類分子在用于初級包裝的不同材料表面的吸附程度。觀察結果表明，吸附程度與表面積大小成正比，并與蛋白質種類和配方有關。其它一些出版物聲稱，吸收是一個極為動態的蛋白質再吸收過程，在24小時內發生直至達到平衡。因此，低濃縮蛋白質藥物制劑將承受高達初始濃度50%的降解。作為一種蛋白質模型，牛血清白蛋白（BSA）表現出溫和的吸收度，即9%。即使是針對這種“溫和”的損失，也必須進行顯著的溢裝以補償產品損失，對生產效率和制造成本均會產生不利影響。圖2顯示有一部分BSA被吸附到玻璃瓶內壁，從而使產品受損。
建議采取下列措施減少蛋白質吸附：
●藥物配方中加入高濃度惰性蛋白質，使玻璃表面達到飽和
●添加碳水化合物、氨基酸表面活性劑，以降低容器內壁與蛋白質之間的相互作用
●用硅油處理玻璃瓶表面以減少吸附
最后一種措施具有一定的危險性。據報道，硅油液滴可能會導致蛋白質的聚合，使其喪失療效。最后，同樣重要的是，容器材料的選擇也會影響蛋白質溶液的穩定性。Burkeetal在一項實證研究中對蛋白質與玻璃、聚酯、聚丙烯、聚酰胺等不同材料間的吸附特性進行了評估。該項研究的結果表明，針對每一種蛋白質選擇適當的容器材料，對于最大程度地減小由于吸附造成的產品損失是至關重要的。
使用COP塑料瓶可以通過減少容器表面的吸附，提高有效利用率，從而節省通常十分昂貴的生物藥物溢裝成本，應該足以抵消較高的COP塑料瓶成本。
高PH值下的金屬離子析出
玻璃由一組無機氧化物構成，在制造過程中形成三維結構。PH值高于7的注射用藥物溶液會對其表面產生侵蝕。在這種情況下，玻璃會釋放金屬離子，可能會對敏感的生物藥物的穩定性和可用性產生不利影響。情況嚴重時，對玻璃表面的侵蝕甚至可能導致表面剝落，造成產品召回率上升。不難想象，PH值的變化或金屬離子的析出，足以使生物藥物配方中的蛋白質變性，從而削弱藥物的療效。對于與高PH值注射用藥物溶液有關的問題，COP瓶是一個理想的解決方案。
阻隔特性的增強
盡管具有優越的兼容特性，COP瓶的氣體阻隔性能卻與玻璃一樣較弱，這可能會影響對氧氣敏感的生物藥物的保質期。糟糕的阻隔性迫使該行業增加額外的阻隔袋，以阻止氧化和潮氣影響；或通過冷凍干燥提高藥物的穩定性。這種袋子可以由聚乙烯/聚酰胺/聚乙烯，或聚乙烯/乙烯醇/聚乙烯構成，甚至是不透明的鋁袋，隨著二氧化硅蒸發，半透明塑料袋也可適用。然而，額外的袋子不僅會增加生產成本，而且還必須承擔額外的設備投資。冷凍干燥也會大大增加瓶子的生產成本，而且還必需購買冷凍干燥設備。從這方面來看，通過附加一層聚酰胺聚合物，制造出具有更高阻隔特性的多層塑料瓶，不失為一種有吸引力的解決方案。它具有更高的氣體阻隔特性，使COP的優異特性更趨完善。
具備更強阻隔特性的多層COP塑料瓶，為敏感生物藥物提供了一個新的選擇，并且沒有現有單層PE、PP、COC或COP塑料瓶通常存在的局限。
多層設計帶來了更高的抗沖擊特性，從而能解決諸多問題，例如在運輸或儲存過程中，確保注射溶液無菌，還可保護醫護人員和患者不會因意外破損遭受有毒藥物溶液的損傷。玻璃瓶與塑料瓶的抗沖擊特性對比結果，取決于選擇的測試方法和塑料牌號。多層COP塑料瓶的抗沖擊性能比玻璃瓶高五到十倍。圖5顯示了多層塑料瓶令人印象深刻的抗沖擊特性，在外殼破裂的情況下仍能保持完整。多層結構中抗穿刺的聚酰胺層能防止液體泄漏，并且多層瓶注定可用于細胞毒性藥物溶液，例如在抗癌治療中。極高的抗破損特性，可防止灌裝和運輸過程中的破裂，從而降低了生物制藥的生產成本。這也會對總體成本的下降帶來顯著貢獻。
總結
因此，更高的氣體阻隔特性使高端環烯烴聚合物的主要特性得到了進一步增強，而未喪失任何原有優勢，如低吸附性、無金屬離子析出、高透明度和高濾水性能。關于氣體阻隔特性，對新型多層塑料瓶進行的氧氣阻隔測試證明，其阻隔水平優于任何用于注射用藥物包裝的現有塑料包裝材料。多層設計的一項特殊優勢是更高的抗破損特性，這是由于具有極高抗穿刺特性的聚酰胺增強了結構，并使這種包裝適用于細胞毒性藥物溶液。
預計更加全面的考慮將使多層塑料瓶不再只局限于注射用容器這一專門用途。憑借其貫穿整個保質期的穩定性，灌裝、運輸和操作中的安全性，加之其經濟性，它必將得到更廣泛的推廣。這將催生出適用于敏感生物藥物特定功能需求的包裝，并將使藥物最終變得更加有效，更加安全。
許多新開發出的生物藥物候選品種都具有在醫療保健市場獲得成功的潛力。然而，將某個候選品種發展成為有效治療手段所需的投資日益增長，其中蘊含著多方面的風險，這也導致過去十年里新藥申請數量的下降。同時，對于增強療效和降低副作用的希望值的大幅度提高，也對生物制藥行業形成了更大的壓力。
生物制藥當中的蛋白質和肽生產主要面臨再現性、易于擴大規模，以及工藝穩健性等方面的挑戰。除了安全、高效，還必須以正確方式給患者用藥，以實現其療效。將蛋白質以注射用藥方式（注射用意味著不經過人類或動物體內的腸道）給藥是一項復雜的挑戰，包括對穩定性、生物利用度和藥理機制的研究，這些都是可能導致失敗的根源。
由于與食品類似，如果采用口服方式，基于肽和蛋白質的生物藥物將在消化系統中被溶解而不會產生療效。因此，通常必須采用注射或輸液方式。其困難之處在于必須達到所需的溶解度，以及有限的藥物保質期。因此，注射用生物藥物所用的包裝元素將會在給藥概念研發階段發揮重要作用，它們可以顯著影響各種藥物配方的穩定性。
簡而言之，生物藥物所具有的特有屬性，意味著它們需要更復雜的密封容器系統，而玻璃作為常規的制瓶材料，有時會達到其能力極限。聚乙烯、聚丙烯等塑料聚合物是玻璃的良好替代材料，可以在很多應用領域作為初級包裝材料，如固體和眼科制劑以及輸液制劑。然而，由于在消毒后缺乏透明度，并且氣體阻隔性能不足，這些聚合物并非理想的注射制劑包裝材料。
聚烯烴的使用
有兩種聚烯烴類塑料聚合物的應用實例，可用于初級包裝材料，長期儲存液體藥物產品。一種是環烯烴共聚物（COC），另一種是環烯烴聚合物（COP）。其性能優于聚乙烯或聚丙烯，透明度高（圖1），可析出有機成分低（塑料的典型特性），無金屬離子析出。問題是，這些塑料化合物為什么沒有被注射用藥物和生物藥物初級包裝部門采用呢？
未被廣泛采用的原因，既是由于對受嚴格監管的制藥行業環境經驗有限，也是由于漫長的藥物開發周期。另一個原因是成本壓力，因為COC和COP這類高品質聚合物要比玻璃昂貴得多。最后，塑料瓶的操作不同于標準玻璃瓶灌裝線，它們不適用于除熱源箱的操作方式。相比之下，日本醫藥市場已經使用COP材質注射用塑膠瓶和注射器很多年了。
生物制藥的復雜性和敏感性已經引發了變化，并使高端塑料聚合物成為一項有吸引力的注射用容器初級包裝解決方案。
穩定性和吸附性
影響生物藥物在最終容器中儲存期間穩定性的分解機制有很多種。已經進行了多項調查，以確定蛋白質類分子在用于初級包裝的不同材料表面的吸附程度。觀察結果表明，吸附程度與表面積大小成正比，并與蛋白質種類和配方有關。其它一些出版物聲稱，吸收是一個極為動態的蛋白質再吸收過程，在24小時內發生直至達到平衡。因此，低濃縮蛋白質藥物制劑將承受高達初始濃度50%的降解。作為一種蛋白質模型，牛血清白蛋白（BSA）表現出溫和的吸收度，即9%。即使是針對這種“溫和”的損失，也必須進行顯著的溢裝以補償產品損失，對生產效率和制造成本均會產生不利影響。圖2顯示有一部分BSA被吸附到玻璃瓶內壁，從而使產品受損。
建議采取下列措施減少蛋白質吸附：
●藥物配方中加入高濃度惰性蛋白質，使玻璃表面達到飽和
●添加碳水化合物、氨基酸表面活性劑，以降低容器內壁與蛋白質之間的相互作用
●用硅油處理玻璃瓶表面以減少吸附
最后一種措施具有一定的危險性。據報道，硅油液滴可能會導致蛋白質的聚合，使其喪失療效。最后，同樣重要的是，容器材料的選擇也會影響蛋白質溶液的穩定性。Burkeetal在一項實證研究中對蛋白質與玻璃、聚酯、聚丙烯、聚酰胺等不同材料間的吸附特性進行了評估。該項研究的結果表明，針對每一種蛋白質選擇適當的容器材料，對于最大程度地減小由于吸附造成的產品損失是至關重要的。
使用COP塑料瓶可以通過減少容器表面的吸附，提高有效利用率，從而節省通常十分昂貴的生物藥物溢裝成本，應該足以抵消較高的COP塑料瓶成本。
高PH值下的金屬離子析出
玻璃由一組無機氧化物構成，在制造過程中形成三維結構。PH值高于7的注射用藥物溶液會對其表面產生侵蝕。在這種情況下，玻璃會釋放金屬離子，可能會對敏感的生物藥物的穩定性和可用性產生不利影響。情況嚴重時，對玻璃表面的侵蝕甚至可能導致表面剝落，造成產品召回率上升。不難想象，PH值的變化或金屬離子的析出，足以使生物藥物配方中的蛋白質變性，從而削弱藥物的療效。對于與高PH值注射用藥物溶液有關的問題，COP瓶是一個理想的解決方案。
阻隔特性的增強
盡管具有優越的兼容特性，COP瓶的氣體阻隔性能卻與玻璃一樣較弱，這可能會影響對氧氣敏感的生物藥物的保質期。糟糕的阻隔性迫使該行業增加額外的阻隔袋，以阻止氧化和潮氣影響；或通過冷凍干燥提高藥物的穩定性。這種袋子可以由聚乙烯/聚酰胺/聚乙烯，或聚乙烯/乙烯醇/聚乙烯構成，甚至是不透明的鋁袋，隨著二氧化硅蒸發，半透明塑料袋也可適用。然而，額外的袋子不僅會增加生產成本，而且還必須承擔額外的設備投資。冷凍干燥也會大大增加瓶子的生產成本，而且還必需購買冷凍干燥設備。從這方面來看，通過附加一層聚酰胺聚合物，制造出具有更高阻隔特性的多層塑料瓶，不失為一種有吸引力的解決方案。它具有更高的氣體阻隔特性，使COP的優異特性更趨完善。
具備更強阻隔特性的多層COP塑料瓶，為敏感生物藥物提供了一個新的選擇，并且沒有現有單層PE、PP、COC或COP塑料瓶通常存在的局限。
多層設計帶來了更高的抗沖擊特性，從而能解決諸多問題，例如在運輸或儲存過程中，確保注射溶液無菌，還可保護醫護人員和患者不會因意外破損遭受有毒藥物溶液的損傷。玻璃瓶與塑料瓶的抗沖擊特性對比結果，取決于選擇的測試方法和塑料牌號。多層COP塑料瓶的抗沖擊性能比玻璃瓶高五到十倍。圖5顯示了多層塑料瓶令人印象深刻的抗沖擊特性，在外殼破裂的情況下仍能保持完整。多層結構中抗穿刺的聚酰胺層能防止液體泄漏，并且多層瓶注定可用于細胞毒性藥物溶液，例如在抗癌治療中。極高的抗破損特性，可防止灌裝和運輸過程中的破裂，從而降低了生物制藥的生產成本。這也會對總體成本的下降帶來顯著貢獻。
總結
因此，更高的氣體阻隔特性使高端環烯烴聚合物的主要特性得到了進一步增強，而未喪失任何原有優勢，如低吸附性、無金屬離子析出、高透明度和高濾水性能。關于氣體阻隔特性，對新型多層塑料瓶進行的氧氣阻隔測試證明，其阻隔水平優于任何用于注射用藥物包裝的現有塑料包裝材料。多層設計的一項特殊優勢是更高的抗破損特性，這是由于具有極高抗穿刺特性的聚酰胺增強了結構，并使這種包裝適用于細胞毒性藥物溶液。
預計更加全面的考慮將使多層塑料瓶不再只局限于注射用容器這一專門用途。憑借其貫穿整個保質期的穩定性，灌裝、運輸和操作中的安全性，加之其經濟性，它必將得到更廣泛的推廣。這將催生出適用于敏感生物藥物特定功能需求的包裝，并將使藥物最終變得更加有效，更加安全。
